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卵巢早衰的大多數(shù)病例是特發(fā)性的，其潛在機(jī)制在很大程度上尚不清楚。然而，對(duì)家族性卵巢早衰病例的觀察表明，遺傳畸變?cè)谄浒l(fā)病機(jī)理中的作用（Conway，1997）。盡管遺傳缺陷主要涉及X染色體，但越來(lái)越多的研究證明常染色體受累（表I）。已經(jīng)使用了幾種方法來(lái)闡明POF的原因：轉(zhuǎn)基因 敲除 動(dòng)物，對(duì)受影響婦女的候選基因進(jìn)行突變篩選，在連鎖分析中分析家譜數(shù)據(jù)以及最近進(jìn)行的群體遺傳學(xué)分析。

POF發(fā)病機(jī)制中涉及的各種遺傳機(jī)制包括基因劑量減少和損害減數(shù)分裂的非特異性染色體效應(yīng)。這些可能通過(guò)引起原始卵泡池減少，由于細(xì)胞凋亡或卵泡成熟失敗導(dǎo)致卵巢卵泡閉鎖增加而導(dǎo)致卵巢衰竭。

家族性卵巢早衰盡管來(lái)自各種研究的數(shù)據(jù)相互矛盾，但患有POF的女性中家族性病例的總發(fā)病率似乎較低，約為4％（Starup和Sele，1973；Conway等，1996）。流行病學(xué)研究表明，其發(fā)病率較高，約為30％（Cramer等，1995；Torgerson等，1997）。在一項(xiàng)大型的意大利研究中，Vegetti等人。（1998年）表明，在特發(fā)性POF患者中，有三分之一是這種情況是遺傳性的。隨后的研究報(bào)告家族性病例的發(fā)生率為12.7％（van Kasteren等，1999。）。報(bào)道的發(fā)病率之間的差異可以通過(guò)POF定義和特發(fā)性形式的差異，人群招募的差異以及選擇和召回偏見(jiàn)來(lái)解釋。對(duì)受影響家庭的家系研究顯示出一種遺傳模式，提示常染色體顯性性別限制傳播或外顯率不完全的X連鎖遺傳（Coulam等，1983；Mattison等，1984；Bondy等，1998；Christin- Maitre等，1998；Vegetti等，1998）。

在30個(gè)特發(fā)性POF家族的兄弟姐妹中發(fā)現(xiàn)女性占主導(dǎo)地位，這表明X染色體缺陷被遺傳為卵巢衰竭的主要原因（Davis等，2000）。有足夠的家族史可以區(qū)分是家族性還是散發(fā)性POF。與散發(fā)病例相比，家族性POF中女性親屬發(fā)生POF的風(fēng)險(xiǎn)可能較高。家族性易感性的早期診斷可以預(yù)測(cè)即將絕經(jīng)，并且可以通過(guò)及時(shí)計(jì)劃懷孕來(lái)指導(dǎo)易感女性實(shí)現(xiàn)其生殖目標(biāo)（Davison等，1998）。當(dāng)考慮以下POF的遺傳關(guān)聯(lián)列表時(shí)，很明顯，將每個(gè)異常與POF關(guān)聯(lián)的證據(jù)的強(qiáng)度是可變的。在某些情況下，正常女性[脆弱部位智力低下1基因（FMR1）]也與該異常有統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系（Cronister等，1991）。在其他情況下，只有一個(gè)案例代表了這種聯(lián)系（Noggin）（Kosaki等，2004）。這里包括遺傳聯(lián)系是間接的條件，例如半乳糖-1-磷酸尿嘧啶轉(zhuǎn)移酶（GALT），在其中發(fā)生卵巢的生化損傷，而自身免疫調(diào)節(jié)劑（AIRE）觸發(fā)自身免疫損傷。X染色體缺陷患有POF的女性中有家族性X染色體異常和非家族性X染色體異常。這些異常的范圍從數(shù)字缺陷（如一個(gè)X的完全缺失（特納綜合癥）和X三體性）到缺失，等染色體和平衡X常染色體易位的部分缺陷（Zinn，2001）。

X單體如特納氏綜合征所示，完全或幾乎完全沒(méi)有一個(gè)X染色體會(huì)導(dǎo)致卵巢發(fā)育不全，其特征是原發(fā)性閉經(jīng)，身材矮小和典型的表型特征。一個(gè)X染色體在雌性哺乳動(dòng)物的每個(gè)細(xì)胞中失活，以補(bǔ)償雄性和雌性之間X連鎖基因的劑量（Lyon，1994）。然而，一些X連鎖的基因逃脫失活，并且對(duì)于X染色體的正常功能至關(guān)重要（Zinn等，1993；Zinn和Ross，1998）。

因此，正常卵巢功能需要兩個(gè)功能性X染色體。在特納氏綜合征中只有一個(gè)X染色體存在時(shí)，卵巢卵泡會(huì)因出生而退化。這可能是由于缺乏一個(gè)或多個(gè)重要基因的二倍體劑量所致，這兩個(gè)等位基因在卵子發(fā)生中均具有活性。組織學(xué)數(shù)據(jù)表明，在這些個(gè)體中卵子發(fā)育正常進(jìn)行，直到二倍體卵母細(xì)胞開(kāi)始被整合到新生卵泡中。隨后的完整卵泡生產(chǎn)受阻，表現(xiàn)為胎兒卵泡閉鎖。在80％的情況下，父本衍生的X會(huì)丟失（Loughlin等，1991）。細(xì)胞遺傳學(xué)數(shù)據(jù)表明，大多數(shù)特納氏綜合癥的物理特征都映射到X（Xp）和Y（Yp）染色體的短臂（Kalousek等，1979；Fryns等，1981；Goldman等，1982；Jacobs等）。等人，1990；Temtamy等人，1992；Ogata和Matsuo，1995），并且是由于X染色體短臂上的基因劑量減少所致。進(jìn)一步的研究將對(duì)受影響的染色體片段的搜索范圍縮小到2.6 Mb Xp-Yp偽常染色體區(qū)域。Zinn等。（1998）使用統(tǒng)計(jì)方法檢查基因型/表型關(guān)系，將特納氏綜合癥特征（包括POF）映射到Xp11.2 p22.1的關(guān)鍵區(qū)域。該區(qū)域的X和Y副本是相同的，并且該區(qū)域內(nèi)的所有基因似乎都逃避了X的失活（Rappold，1993）。

已經(jīng)報(bào)道了十八個(gè)這樣的候選基因（Lahn和Page，1997），并且可能存在更多的候選基因。X三體通常認(rèn)為，X三體性會(huì)影響900個(gè)普通人群中的1個(gè)女性，對(duì)生育能力沒(méi)有顯著影響。然而，已經(jīng)報(bào)道了與促性腺激素過(guò)多的POF的關(guān)聯(lián)。Jacobs等。（1959）于1959年首次描述了POF的三重X綜合征。在這種罕見(jiàn)的性染色體非整倍性中，與卵巢功能衰竭相關(guān)的進(jìn)一步文獻(xiàn)記錄為偶發(fā)病例報(bào)告（Menon等，1984；Itu等，1990；Holland，2001）。）。它在POF女性中的相對(duì)患病率尚不清楚（Lucas等，1971）。）。在一個(gè)報(bào)道的系列中，52名POF患者中有2名（3.8％）患有三重X綜合征（Goswami et al。，2003）。也有報(bào)道稱，一名48XXXX的女孩患有POF（Rooman et al。，2002）。潛在的機(jī)制可能類似于在克氏綜合征患者中觀察到的機(jī)制。45X / 46XX和45X / 47XXX這些個(gè)體攜帶混合的種系，并表現(xiàn)出表型異常和POF，類似于X染色體單倍體，但據(jù)報(bào)道有12％的月經(jīng)來(lái)潮（Simpson，1975）。與POF相關(guān)的X染色體缺失比易位更為常見(jiàn)。缺失的X染色體必然會(huì)使正常的X染色體的一部分不成對(duì)，而等中心點(diǎn)可能會(huì)干擾配對(duì)，從而導(dǎo)致卵母細(xì)胞閉鎖。雖然缺失通常涉及X染色體（Xp）的短臂，但顯示POF的缺失比例在Xq13-25區(qū)域要高得多（Simpson和Rajkovic，1999年）。Xp11缺失會(huì)導(dǎo)致50％的原發(fā)性閉經(jīng)和50％的繼發(fā)性閉經(jīng)。Xq13的缺失通常會(huì)產(chǎn)生原發(fā)性閉經(jīng)。在與保留卵巢功能有關(guān)的遠(yuǎn)端缺失與與卵巢功能衰竭有關(guān)的近端缺失之間也發(fā)現(xiàn)了表型差異。但是，這種關(guān)系是不完善的，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)Xq21中刪除了整個(gè)POF關(guān)鍵區(qū)域的大缺失與卵巢功能衰竭無(wú)關(guān)（Merry et al。，1989）。

易位與平衡的常染色體易位的一般中性作用相反，平衡的X /常染色體易位經(jīng)常導(dǎo)致POF，報(bào)告了100多個(gè)X /常染色體平衡易位的青春期后婦女（Therman et al。，1990）。X斷點(diǎn)落在Xq13和Xq26之間的長(zhǎng)臂上，會(huì)對(duì)卵巢功能產(chǎn)生有害影響。因此，已經(jīng)為Xq13-q26提出了正常卵巢功能的 關(guān)鍵區(qū)域 （Sarto等，1973；Phelan等，1977；Therman等，1990）。在該區(qū)域內(nèi)，最頻繁的斷點(diǎn)涉及兩個(gè)特定區(qū)域，即POF基因座。POF1 Xq26 qter（Tharapel等，1993）和POF2 Xq13.3 Xq21.1（Powell等，1994）。這些在Xq22中由一個(gè)短區(qū)域分隔。已經(jīng)提出，該區(qū)域的染色體動(dòng)力學(xué)可能對(duì)結(jié)構(gòu)變化敏感，并且在減數(shù)分裂期間導(dǎo)致卵母細(xì)胞凋亡的結(jié)果，未配對(duì)的染色體激起了粗線檢查點(diǎn)（Burgoyne and Baker，1984）。涉及POF1基因座的遠(yuǎn)端缺失與24-39歲的POF有關(guān)（Krauss等，1987；Tharapel等，1993）。已經(jīng)使用了多種分子技術(shù)和生物信息學(xué)來(lái)定位POF1基因座并鑒定POF的推定基因（Davison等，2000）。涉及POF2基因座的易位引起POF的年齡早于16-21歲（Powell等，1994）。薩拉等。將11個(gè)POF婦女的X常染色體易位定位到涉及15 Mb YAC重疊群的POF2基因座，大多數(shù)斷點(diǎn)位于基因座DXS233和DXS1171之間的整個(gè)Xq21區(qū)域（Sala等，1997）。他們認(rèn)為，單個(gè)基因不太可能與卵巢發(fā)育和/或卵子形成有關(guān)，而是在關(guān)鍵區(qū)域可能存在多個(gè)基因，并且它們可能被平衡易位所打斷。

但是，必須注意的是，X染色體上的許多斷點(diǎn)與POF無(wú)關(guān)（Therman等人。（1990）。X染色體上的POF基因?qū)加新殉苍缢サ呐赃M(jìn)行的分子研究和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)已導(dǎo)致鑒定出許多POF候選基因。假定POF可能是由涉及這些基因的突變引起的。已經(jīng)在＜10％的POF病例中鑒定出了這種突變（Harris等，2002），并且許多這些基因的功能尚不清楚。因此，沒(méi)有一種被認(rèn)為是POF的遺傳標(biāo)記。FMR1的FMR1基因位于Xq27.3中，Xq的POF臨界區(qū)域的外部。該基因中的突變可導(dǎo)致位于其5 UTR區(qū)的三核苷酸重復(fù)序列的擴(kuò)增。根據(jù)重復(fù)次數(shù)確定四種類型的等位基因：正常（6 40），灰色區(qū)（41 60），預(yù)突變（61 200）和完全突變（ 200）。完全突變與脆弱的X型智力障礙綜合征相關(guān)，后者是遺傳性智力障礙的最常見(jiàn)形式。的FMR1基因在卵母細(xì)胞中表達(dá)，并編碼涉及翻譯的RNA結(jié)合蛋白。Rife等。

在完全突變的雌性胎兒中進(jìn)行了免疫組織化學(xué)易碎X智力低下蛋白（FMRP）研究。在卵巢樣品中，在被FMRP陰性副顆粒和間質(zhì)細(xì)胞包圍的所有生殖細(xì)胞中均可見(jiàn)到FMRP表達(dá)。在對(duì)照病例中，胎兒輸卵管的穆勒氏上皮持續(xù)呈陽(yáng)性，而完整的突變攜帶者則顯示出不連續(xù)的斑塊狀（Rife et al。，2004）。在一項(xiàng)針對(duì)鼠類FMR1表達(dá)模式的研究中，胎兒卵巢中的水平有所提高，而成熟卵巢中沒(méi)有特異性FMR1表達(dá)信號(hào)被發(fā)現(xiàn)。由于卵母細(xì)胞的增殖發(fā)生在胎兒卵巢中，因此提示FMR1在生殖細(xì)胞增殖過(guò)程中起著特殊的作用（Bachner et al。，1993）。在1990年代初期，POF首先被發(fā)現(xiàn)是脆弱X預(yù)突變的雜合子攜帶者中的一個(gè)意料不到的表型。隨后的研究表明，F(xiàn)MR1三核苷酸在預(yù)突變范圍為50-200個(gè)重復(fù)單元中擴(kuò)增，但不是完整突變，與POF相關(guān)（Cronister等，1991；Schwartz等，1994；Partington等，1996）。這種關(guān)聯(lián)的基本機(jī)制尚不清楚。目前，有確鑿的證據(jù)表明脆弱的X預(yù)突變攜帶者狀態(tài)與更年期早衰之間存在顯著相關(guān)性，這既通過(guò)對(duì)攜帶預(yù)突變等位基因的女性進(jìn)行分析（Cronister等，1991），也可以通過(guò)對(duì)受POF影響的女性進(jìn)行篩查（Conway）來(lái)表明。等人，1995年，1998年;維安納-Morgante等人，1996 ;默里等人，1998年）。一項(xiàng)國(guó)際合作研究的結(jié)果研究了760個(gè)脆弱X族婦女的更年期，結(jié)果表明，在395個(gè)突變前攜帶者中，有16％的人在40歲之前經(jīng)歷了更年期，而在238個(gè)完全突變的攜帶者中，沒(méi)有一個(gè)更年期，而一個(gè)（0.4％）在237個(gè)對(duì)照中，有9個(gè)（Allingham-Hawkins等，1999）。事實(shí)表明，POF婦女中FRAXA突變的發(fā)生率有所不同，具體取決于散發(fā)和家族病例的比例。發(fā)現(xiàn)家族性POF的譜系中有13％，而散發(fā)性POF形式的女性中有3％攜帶FRAXA突變，而預(yù)期發(fā)病率為1：590（Conway等，1998）。Hundscheid等。（2000年）報(bào)告指出，從父親那里接受突變的攜帶者發(fā)生POF的風(fēng)險(xiǎn)（28％）比從母親那里接受突變的攜帶者（4％）高，這表明POF可能僅限于父系繼承的變異。但是，這一發(fā)現(xiàn)在隨后的研究中沒(méi)有得到證實(shí)（Murray等，2000；Vianna-Morgante和Costa，2000）。從實(shí)用的角度來(lái)看，F(xiàn)RAXA突變肯定是有家族性POF的患者值得尋求，以便進(jìn)行遺傳咨詢，并有希望地限制脆性X綜合征向后代的傳播。一些單位還可能考慮在零星情況下篩查FRAXA突變。易碎位點(diǎn)，葉酸類型，稀有（FRAXE）/易碎位點(diǎn)智力低下2基因（FMR2）Sutherland and Baker（1992）在具有脆性X綜合征的細(xì)胞遺傳學(xué)變化但FMR1突變陰性的患者中，發(fā)現(xiàn)了第二個(gè)脆性位點(diǎn)，標(biāo)志為FRAXE。發(fā)現(xiàn)它位于Xq28的FRAXA站點(diǎn)的遠(yuǎn)端大約150-600 kb ，并且對(duì)葉酸敏感。

在患有POF的女性中發(fā)現(xiàn)了過(guò)量的小等位基因，其在FRAXE位點(diǎn)的重復(fù)少于11個(gè)（Murray等，1998）。在他們隨后的涉及209名POF婦女的隊(duì)列研究中，將這些人追蹤到三名FRAM2（與FRAXE相關(guān)的基因）中具有隱性缺失的女性。他們提出，F(xiàn)MR2內(nèi)的微缺失可能是導(dǎo)致POF的重要原因，這種情況在有此狀況的1.5％的女性中發(fā)現(xiàn)，而在普通女性中只有0.04％的發(fā)現(xiàn)（Murray等，1999）。骨形態(tài)發(fā)生蛋白15基因BMP15（GDF-9B）骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）是屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子- 超家族的細(xì)胞外信號(hào)蛋白，還包括生長(zhǎng)/分化因子（GDF）。BMP15是一種卵母細(xì)胞特異性GDF，可刺激卵泡形成和顆粒細(xì)胞生長(zhǎng)，并在卵泡形成早期在卵母細(xì)胞中表達(dá)。它與密切相關(guān)的小鼠GDF-9基因具有一致的表達(dá)模式，這對(duì)小鼠正常的卵泡形成至關(guān)重要（Dong等，1996）。BMP15基因在Xp POF關(guān)鍵區(qū)內(nèi)定位到Xp11.2（Dube等，1998；Aaltonen等，1999）。

推測(cè)它是在卵母細(xì)胞的兩個(gè)X染色體上表達(dá)的，并可能顯示出基因劑量效應(yīng)。Di Pasquale等。（2004）報(bào)道了在兩個(gè)POF表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)的姐妹中BMP15的雜合突變。該突變涉及BMP15基因堿基對(duì)704的A到G過(guò)渡，導(dǎo)致tyr235到cys（Y235C）氨基酸取代。父親是半合子攜帶者，而母親則具有野生型BMP15編碼序列。在編碼前肽區(qū)域的BMP15基因的高度保守部分中發(fā)現(xiàn)了該突變，在來(lái)自120個(gè)種族匹配的對(duì)照的210個(gè)等位基因中未發(fā)現(xiàn)該突變。

這種情況代表了一個(gè)X連鎖人類疾病的異常例子，該疾病僅影響從未受影響父親那里遺傳了遺傳變異的雜合子女性。