我國每年有近100萬名出生缺陷患兒，并呈逐年上升趨勢。先天畸形是指具有形態(tài)結(jié)構(gòu)異常的出生缺陷，占全部出生缺陷的80%左右。由于絕大多數(shù)先天畸形的發(fā)生機制和病理改變并不清楚，治療效果很差，嚴重影響患者生理和心理發(fā)育。衛(wèi)生部小兒先天畸形重點實驗室多年來一直致力于探索常見先天畸形的胚胎發(fā)生機制和病理演變規(guī)律，以期建立胚胎早期診斷和干預新方法，降低出生缺陷的發(fā)生率和致殘率。

　　肛門閉鎖 有望告別便失禁

　　先天性肛門閉鎖是小兒最常見的消化道畸形，我們從上世紀80年代初開始對其進行了系列研究，在神經(jīng)病理、遺傳、排便功能檢測和術(shù)后康復等多方面取得了重要進展。在前期研究中，我們發(fā)現(xiàn)肛門閉鎖患者腰骶髓的運動、感覺和副交感神經(jīng)元以及肛周肌肉和直腸盲端的神經(jīng)支配均存在明顯發(fā)育異常，提出神經(jīng)功能異常是術(shù)后排便功能障礙的主要原因，使治療思路發(fā)生轉(zhuǎn)變，集中于恢復神經(jīng)功能。

　　我們還發(fā)現(xiàn)有瘺的畸形直腸盲端存在內(nèi)括約肌，提出了手術(shù)中最大限度保留盲端內(nèi)括約肌結(jié)構(gòu)的新觀點，使術(shù)后肛門功能評為優(yōu)者由23.1%提高到73.3%。為準確評估患者的治療效果，我們在國內(nèi)建立了臨床評分與客觀評分相結(jié)合的肛門功能綜合評分標準，現(xiàn)已成為我國肛門直腸畸形排便功能評定的重要參照標準。對于患者的術(shù)后康復，我們提出了排便功能障礙的5種病理類型，并設(shè)計了針對性生物反饋治療方法幫患者進行術(shù)后康復訓練，獲得滿意療效。

　　點評 先天性肛門閉鎖發(fā)病率為1/1000～1/1500。進行肛門成形手術(shù)曾是唯一的治療方法，雖然可以實現(xiàn)肛門的解剖位置重建，并能挽救患兒的生命，但至少有1/3的患兒術(shù)后存在不同程度的并發(fā)癥，需要終身進行治療。因此，如何保護肛門直腸畸形術(shù)后的排便功能，一直是困擾國內(nèi)外小兒外科醫(yī)生的重要問題，也是小兒外科研究領(lǐng)域長期探索的重點課題。

　　小兒外科主任 王維林

　　梗阻性腎病 損傷機制初探

　　梗阻性腎病是泌尿外科常見疾病，兒童梗阻性腎病可導致終末期腎臟疾病（ESRD）。研究如何能夠延緩、阻止甚至逆轉(zhuǎn)慢性腎臟疾病腎損傷是小兒泌尿外科的研究重點。

　　許多學者認為梗阻性腎病腎臟損傷存在一個“不可逆點”，它與足細胞的缺失直接相關(guān)。我們制作了輸尿管完全梗阻動物模型，發(fā)現(xiàn)在輸尿管完全梗阻24小時即有足細胞轉(zhuǎn)化為巨噬細胞，從梗阻1天到5天呈上升趨勢。而且足細胞-巨噬細胞轉(zhuǎn)化的發(fā)生早于腎小管上皮細胞-間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化的時間，提示輸尿管梗阻后24小時即發(fā)生了腎臟不可逆損傷。在此基礎(chǔ)上，我們應用蛋白質(zhì)組學研究檢測了腎臟不可逆損傷前后差異蛋白質(zhì)表達的改變，目前正在進一步篩選確定腎積水梗阻程度的生物學標志物。

　　我們研究了HGF基因修飾的骨髓間充質(zhì)干細胞對輸尿管部分梗阻鼠腎損傷的治療作用，結(jié)果表明HGF修飾的骨髓間充質(zhì)干細胞能減輕梗阻側(cè)腎纖維化，效果優(yōu)于單純應用骨髓間充質(zhì)干細胞的治療作用。聯(lián)合應用干細胞和細胞因子治療梗阻性腎病的遠期效果還在進一步研究中。

　　點評 輸尿管梗阻所致的腎積水是小兒泌尿外科常見的先天畸形，66%~75%的胎兒腎積水出生后仍有腎積水存在。由于輸尿管梗阻的程度存在很大差異，給臨床工作帶來了很大難度，一方面難以決定哪些患兒需要干預治療保護腎臟功能；另一方面不能確定泌尿系梗阻到何種程度才會對腎臟功能造成影響，梗阻時采用何種治療方法能夠最大限度保留腎臟功能。此外，許多患兒接受手術(shù)治療后仍有腎臟衰竭的發(fā)生。因此，研究梗阻性腎病腎臟發(fā)生不可逆損傷的生物學標志物，探索延緩或逆轉(zhuǎn)腎臟損傷的新途徑，可對腎積水患兒給予及時的干預治療，最大限度保留腎臟功能。

　　小兒泌尿外科病房副主任 楊 屹

　　神經(jīng)管畸形 早孕期可無創(chuàng)篩查

　　神經(jīng)管畸形是最常見、最嚴重的出生缺陷，目前尚缺乏有效的治療措施，術(shù)后尿便失禁、雙下肢癱瘓、腦積水等是嚴重并發(fā)癥，需要終身治療。因此，研究神經(jīng)管畸形的胚胎早期無創(chuàng)診斷新方法，使先天畸形在孕早期即可發(fā)現(xiàn)、確診，減少先天畸形的出生率和致殘率，可以明顯提高治療效果。

　　影像學技術(shù)的不斷發(fā)展使一些有明顯結(jié)構(gòu)異常畸形的診斷時間獲得提前，但也只能在畸形完全形成后給予診斷，失去了治療和預防的最佳時機，不能達到早期診斷的要求。如能在孕婦血液和尿液中篩選早期診斷的分子標志物，對于建立早期無創(chuàng)診斷新方法具有重要意義。

　　我們團隊利用microRNA芯片對神經(jīng)管畸形孕婦外周血進行篩選，并利用定量PCR進行大樣本的驗證，發(fā)現(xiàn)miR-144、miR-142-3p、miR-720、miR-1275、miR-575、miR-765和miR-139-3p在神經(jīng)管畸形中出現(xiàn)特異性改變。通過對神經(jīng)管畸形胎兒母親的羊水進行分析，我們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)鐵蛋白、Srprb、α-1抗胰蛋白酶、載脂蛋白A4和神經(jīng)營養(yǎng)因子-5是特異性差異表達蛋白質(zhì)。通過對上述分子標志物進行大樣本、系統(tǒng)性驗證，最終研制出針對神經(jīng)管畸形早期無創(chuàng)篩查芯片，并進行了敏感性和特異性評價，有望在臨床推廣應用。

　　點評 近年來，隨著孕期補充葉酸的普及率提高，神經(jīng)管畸形的發(fā)生率有所降低。但由于神經(jīng)管畸形是復雜的多基因疾病，由環(huán)境因素和遺傳因素共同作用所致，單純補充葉酸很難預防所有的神經(jīng)管畸形發(fā)生，它仍然是常見的出生缺陷之一。

　　神經(jīng)管畸形早期診斷分子標志物篩查，是近年來的熱點課題。由于屬于多基因疾病，并不能通過單一的特異性標志物來實現(xiàn)準確診斷和疾病程度判定，因此，非常適合利用高通量的基因組學和蛋白質(zhì)組學技術(shù)從眾多復雜的基因或蛋白質(zhì)中篩選出一組（數(shù)十或數(shù)百個）特異性分子標志物，如此才能更準確地進行早期診斷和疾病進展程度判斷。在篩查分子標志物的基礎(chǔ)上，制作神經(jīng)管畸形早期無創(chuàng)篩查芯片，具有很大的臨床應用前景。

　　小兒先天畸形實驗研究中心副主任 袁正偉

　　國外研究一瞥

　　髖脫位 證實為多基因遺傳病

　　髖脫位是髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良的一種類型，是小兒骨科常見的、嚴重危害兒童健康的先天畸形之一，女孩發(fā)病為男孩的4～5倍。近期國外一項流行病學研究顯示，遺傳因素在該病的發(fā)生中起重要作用，有12%～33%的髖脫位患兒有陽性家族史。James等通過對高加索人髖脫位的研究發(fā)現(xiàn)，如果一個家庭中有一個女孩患髖脫位，則在下一胎中男孩患髖脫位的幾率為9%，女孩的患病率為4.2%；如果一個男孩患髖脫位，則在下一胎中男孩的患病率為7%，女孩的患病率為5.7%。在同卵雙生的同胞中同時患病的幾率為41%，而異卵雙生僅為2.8%。這些特征表明髖脫位是多基因遺傳病，是遺傳因素及環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。Carter和Wilkinson假設(shè)有兩個遺傳系統(tǒng)與本病的發(fā)生有關(guān)，一個是導致髖臼發(fā)育不良的多基因控制系統(tǒng)，另一個是控制關(guān)節(jié)囊發(fā)育的基因系統(tǒng)。提示從髖臼發(fā)育不良和關(guān)節(jié)松弛這兩方面入手有望找到髖脫位的遺傳機制。

　　點評 發(fā)育性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良是一種多基因病，有一定的遺傳傾向。現(xiàn)有的分子遺傳學研究尚局限于初步的關(guān)聯(lián)分析，確切的易感基因仍不清楚，因此尚不能通過遺傳學手段作出準確的產(chǎn)前診斷。但科學家正在通過大樣本的連鎖分析，試圖定位并克隆髖脫位的易感基因，相信更準確的產(chǎn)前疾病預測將在蓬勃發(fā)展的后基因組時代實現(xiàn)。早發(fā)現(xiàn)、早治療，髖脫位可以治愈。