1978年世界上首例試管嬰兒在英國誕生，愛德華茲醫(yī)生帶領(lǐng)他的團(tuán)隊(duì)為人類社會展示了新的受孕可能，迄今為止試管嬰兒技術(shù)發(fā)展43年，全世界有數(shù)千萬不孕不育夫婦通過試管嬰兒圓了寶寶夢。但是，我們同時也發(fā)現(xiàn)，即便試管嬰兒技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到第三代、第四代，還是有很多孕育困難的家庭多次試管沒有成功，這個時候，我們專家都會建議患者去檢查一下基因是否有缺陷，染色體是否有異常。

　　目前我們已知的很多基因和染色體問題都會導(dǎo)致夫妻雙方反復(fù)妊娠失敗，很多有‘問題’的胚胎也會在孕育過程中被人類身體自然淘汰掉，這就是我們今天要跟大家講的為何要關(guān)注基因缺陷。

　　單基因遺傳疾病

　　單基因遺傳病是指一對等位基因突變導(dǎo)致的疾病，跟環(huán)境沒有或者身體條件基本沒有關(guān)系，目前我們已知的第三代試管嬰兒臨床中可以檢測的單基因遺傳疾病在200多種。與單基因疾病對應(yīng)的是多基因疾病，后者是指疾病的發(fā)生不僅和多個基因有關(guān)，還由環(huán)境和生活方式因素疊加導(dǎo)致。我們熟悉的高血壓、糖尿病大多屬于多基因疾病，而白化病、地中海貧血、漸凍癥這些基本可以通過單基因疾病監(jiān)測排除掉。

　　單基因遺傳病還有一個重要特點(diǎn)就是家族再發(fā)風(fēng)險高，而通過第三代試管嬰兒技術(shù)，則可以讓未來出生的寶寶不再攜帶這種遺傳基因，從而可以改善整個家族的遺傳缺陷，造福后代。

　　有些單基因遺傳病呈“常染色體隱性遺傳”，他們的父母都是正常人，父輩或者祖輩中也沒有相似的患者，但是父母分別攜帶有致病基因，他們就可能同時把致病基因傳遞給了同一個后代，就會發(fā)病。所以，我們不能通過家族中沒有這類疾病而完全否認(rèn)遺傳性疾病的可能，這也是為什么大齡備孕家庭都被要求做染色體和基因檢查的原因。

　　試管嬰兒和NGS基因測序技術(shù)

　　現(xiàn)在隨著試管嬰兒的不斷進(jìn)步，我們可以在實(shí)驗(yàn)室顯微鏡下準(zhǔn)確的觀察到女性從卵子發(fā)育、到受精、胚胎細(xì)胞分裂等一系列過程，甚至有更高級的胚胎觀察箱可以達(dá)到胚胎發(fā)育24小時不間斷檢測。這使得我們能夠準(zhǔn)確的得知不孕女性具體的問題出在哪個環(huán)節(jié)。假如患者反復(fù)在相同環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題且無法解釋，那么就要考慮是否由遺傳基因的缺陷導(dǎo)致。這時，胚胎學(xué)家和基因?qū)＜覀兛梢酝ㄟ^NGS測序技術(shù)準(zhǔn)確找到某個缺陷的基因。

　　在女性不孕致病基因的鑒定過程中，通過NGS測序方法，只要對患者核心家系成員，也就是患者及其父母行全基因組測序，結(jié)合生物信息學(xué)分析就可以找到他們的致病基因。近年來，國內(nèi)外科學(xué)家已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多個導(dǎo)致女性反復(fù)試管失敗和不孕的致病基因。

　　圖：胚胎發(fā)育圖

　　導(dǎo)致反復(fù)試管失敗

　　和女性不孕的致病基因

　　來自復(fù)旦大學(xué)王磊教授團(tuán)隊(duì)近些年來發(fā)現(xiàn)多個導(dǎo)致女性不孕的致病基因，如：

　　2016年，在一個涉及三代的不孕家系中發(fā)現(xiàn)，患者試管嬰兒治療過程中表現(xiàn)為反復(fù)卵子不成熟，通過二代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)TUBB8基因突變是導(dǎo)致他們不孕的原因。

　　2016年，在一個三姐妹不孕的家系中發(fā)現(xiàn)，患者反復(fù)試管治療中胚胎表現(xiàn)為發(fā)育停滯，他們的父母是近親結(jié)婚，通過二代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)PADI6突變是導(dǎo)致他們不孕的原因。

　　2018年，在4個不孕患者中發(fā)現(xiàn)，他們在試管治療中表現(xiàn)為反復(fù)卵子受精失敗，其中3個家系女方父母均是近親結(jié)婚，通過二代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)WEE2突變是導(dǎo)致他們受精失敗和不孕的原因。

　　2019年，在4個不孕家系中發(fā)現(xiàn)，女性患者在試管嬰兒治療過程中，所有卵子取出后很快死亡，即使部分卵子能夠正常受精，也在分裂之前死亡。通過二代測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)PANX1基因突變是導(dǎo)致卵子死亡的病因。

　　此外，目前發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致反復(fù)試管失敗的相關(guān)的致病基因還有ZP1、ZP3、PATL2、TLE6、NLRP2、NLRP5等。相信，新的致病基因還會不斷的被發(fā)現(xiàn)。

　　大齡女性可以

　　直接選擇三代技術(shù)

　　如果患者出現(xiàn)反復(fù)試管嬰兒失敗，尤其是每次導(dǎo)致失敗的環(huán)節(jié)相似，如卵子發(fā)育不成熟、受精失敗、胚胎質(zhì)量差等，會被建議到生殖遺傳專業(yè)門診，排查一下是否存在遺傳缺陷，避免不必要的反復(fù)試管嬰兒治療，同時也會在試管嬰兒的過程中選擇三代技術(shù)，通過PGT技術(shù)來解決由基因缺陷導(dǎo)致的不孕不育。

　　針對很多高齡女性備孕，因?yàn)榭梢酝ㄟ^基因篩查PGS/PGD來提升胚胎質(zhì)量和懷孕成功率，所以，條件允許的情況下盡量直接選擇第三代技術(shù)，可以提高受孕成功率，從而避免反復(fù)試管嬰兒帶來的痛苦。當(dāng)然，在國內(nèi)很多正常家庭在沒有進(jìn)行到基因檢測前，是無法自主選擇三代技術(shù)的，所以有很多高齡備孕媽媽會直接選擇到美國、俄羅斯這樣的三代試管技術(shù)普及且基因測序技術(shù)領(lǐng)先的國度進(jìn)行IVF治療，從而提高一次周期成功的可能。

　　 試管嬰兒