間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）來源于胚胎發(fā)育早期的中胚層，是一種異質(zhì)性的細(xì)胞群體，機(jī)體內(nèi)的MSCs包含自胚胎發(fā)育早期及之后不同發(fā)育階段的干細(xì)胞及分化后代。人體幾乎所有的組織都含有MSCs，多種組織和器官中MSCs含量豐富，如骨髓、脂肪、牙髓、臍帶和胎盤等，普遍具有自我更新能力、多向分化潛能和免疫調(diào)節(jié)等功能。

　　根據(jù)www.ClinicalTrials.gov網(wǎng)站統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)表明，截至2022年3月，全球已注冊1100項(xiàng)基于間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)，80%以上的臨床試驗(yàn)處于臨床Ⅰ期和Ⅱ期，15%左右處于臨床Ⅲ期階段。

　　已完成的試驗(yàn)結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞用于多種疾病的治療是安全和有效的，這些疾病類型包括移植物抗宿主病、脊髓損傷、自身免疫性疾病、心血管疾病、骨及軟骨損傷修復(fù)、克羅恩病、糖尿病及其并發(fā)癥等。目前，全球已有11種間充質(zhì)干細(xì)胞藥物獲批用于上述疾病的臨床治療。

　　在大眾眼中，細(xì)胞治療已然成了人們治療疾病的新希望。

　　那么干細(xì)胞療法對抗疾病的背后機(jī)理是什么？這涉及干細(xì)胞的多向分化潛能和、旁分泌作用，免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞與

　　細(xì)胞間物質(zhì)傳輸

　　四大作用機(jī)制。

　　多向分化潛能

　　間充質(zhì)干細(xì)胞具有分化成多種細(xì)胞類型的潛能，在特定信號和局部微環(huán)境的刺激下通過調(diào)控基因的差異性表達(dá)

　　不僅可以分化為中胚層來源的細(xì)胞類型，包括心肌細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，成脂、成骨和成軟骨等細(xì)胞，也可以轉(zhuǎn)分化為消化道上皮細(xì)胞、肺細(xì)胞、腸道上皮細(xì)胞、肌肉細(xì)胞等內(nèi)胚層來源的細(xì)胞，還可以轉(zhuǎn)分化為表皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞等外胚層來源的細(xì)胞(圖1)。

　　多向分化機(jī)制能夠幫助干細(xì)胞治療哪些疾病？

　　目前，充分的科學(xué)研究已經(jīng)證明，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過多向分化機(jī)制改善或治療

　　骨關(guān)節(jié)炎、心腦血管疾病、腎功能不全、I型糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、肝功能不全、皮膚傷損和肌腱損傷

　　等疾病。

　　旁分泌作用

　　間充質(zhì)干細(xì)胞旁分泌作用可以產(chǎn)生大量的可溶性細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子等促進(jìn)組織損傷的修復(fù)，通常被認(rèn)為是間充質(zhì)干細(xì)胞參與組織損傷修復(fù)的主要機(jī)制。

　　研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)參與

　　免疫調(diào)節(jié)、血管新生、抗細(xì)胞凋亡、抗氧化、抗纖維化和趨化作用

　　等多個生物學(xué)進(jìn)程(圖2)。一種因子可參與多個生物學(xué)進(jìn)程的調(diào)控，如血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)既參與血管新生，也參與到抗細(xì)胞凋亡的進(jìn)程。

　　免疫調(diào)節(jié)：

　　相關(guān)因子間充質(zhì)干細(xì)胞可產(chǎn)生多種免疫調(diào)節(jié)因子，無論對自體還是同種異體的免疫細(xì)胞，無論對固有免疫細(xì)胞還是獲得性免疫細(xì)胞都能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。

　　血管新生相關(guān)因子：

　　間充質(zhì)干細(xì)胞移植后,可有效改善動物模型的心肌梗死和冠狀動脈性心臟病，MSCs發(fā)揮作用的機(jī)制是誘導(dǎo)血管新生和動脈生成。

　　抗凋亡相關(guān)因子：

　　間充質(zhì)干細(xì)胞既可以直接產(chǎn)生抑制細(xì)胞凋亡的蛋白，也可以通過旁分泌作用影響細(xì)胞凋亡的信號通路。MSCs產(chǎn)生的抑制細(xì)胞凋亡蛋白包括B細(xì)胞淋巴瘤因子2、存活素和蛋白激酶B。

　　抗纖維化相關(guān)因子：

　　研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞的抗纖維化作用與免疫調(diào)節(jié)，促進(jìn)血管新生和抗炎等協(xié)同發(fā)揮作用，間充質(zhì)干細(xì)胞對多種組織纖維化疾病模型都有很好的治療效果。

　　趨化作用相關(guān)因子（歸巢性：

　　動物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，無論是靜脈回輸移植還是局部組織注射，MSCs具有快速遷移到機(jī)體炎癥發(fā)生部位并滯留在炎癥部位發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)的作用。

　　自體或外源性間充質(zhì)干細(xì)胞，在機(jī)體面臨缺血、缺氧或組織損傷等因素的刺激下，能定向趨化性遷移，越過血管內(nèi)皮細(xì)胞至靶向組織并定植存活的過程稱為“歸巢”。

　　免疫調(diào)節(jié)作用

　　間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用具有很強(qiáng)的可塑性，間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,主要通過兩種方式:一種是旁分泌細(xì)胞因子，另外一種是細(xì)胞與細(xì)胞間直接接觸依賴的機(jī)制。

　　MSCs無論對固有免疫細(xì)胞包括自然殺傷細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等，還是對獲得性免疫細(xì)胞包括T細(xì)胞和B細(xì)胞等，都有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用。

　　固有免疫細(xì)胞：

　　固有免疫(innate immunity)是機(jī)體在種系發(fā)育和進(jìn)化過程中形成的天然免疫防御功能,具有反應(yīng)快速、非特異識別、無細(xì)胞增殖、無免疫記憶和維持時(shí)間短等特點(diǎn),也稱為非特異性免疫,是機(jī)體抵御病原體入侵的第一道屏障。MSCs通過旁分泌作用參與調(diào)控的固有免疫細(xì)胞類型包括自然殺傷細(xì)胞(NK)、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等(圖3B)。

　　細(xì)胞間物質(zhì)傳輸

　　胞外囊泡（EVs）是一類重要的細(xì)胞間傳輸介質(zhì)，在細(xì)胞與細(xì)胞之間物質(zhì)傳輸和信號交流方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。MSCs產(chǎn)生的胞外囊泡其內(nèi)包裹的生物活性物質(zhì)具有免疫調(diào)節(jié)作用，還可對多種組織損傷進(jìn)行修復(fù)。

　　胞外囊泡：

　　MSCs能夠產(chǎn)生和釋放多種類型的囊泡

　　統(tǒng)稱為胞外囊泡,根據(jù)其大小、來源途徑和組成成分的不同,可分為外泌體、微泡和凋亡小體三種類型。

　　外泌體來自于晚期的內(nèi)涵體,直徑介于30~130nm,膜性囊泡內(nèi)包裹著信使RNA(mRNA)、微小RNA(miRNA)、脂質(zhì)體和蛋白質(zhì)等大量生物活性物質(zhì)(圖5A)。

　　間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體在多種疾病治療的臨床試驗(yàn)中均顯示出與間充質(zhì)干細(xì)胞移植類似的治療作用，其療效具有劑量依賴性。外泌體代替間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行疾病治療,可避免移植的間充質(zhì)干細(xì)胞不能通過肺部毛細(xì)血管而被截留的問題，更加安全有效外泌體能越過血腦屏障,在治療腦部疾病方面具有無可比擬的優(yōu)勢。

　　展望

　　深入研究間充質(zhì)干細(xì)胞的作用機(jī)制，可充分利用和發(fā)揮間充質(zhì)干細(xì)胞生物學(xué)特性方面的優(yōu)勢，為疾病治療提供新的策略。

　　相信隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，干細(xì)胞必將引發(fā)醫(yī)療變革，成為繼藥物、手術(shù)后的第三種治療方式，一系列傳統(tǒng)手段難以治療的疑難雜癥也終將會被干細(xì)胞逐步取代與救治。

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