師法自然——匡延平這樣概括自己推崇的試管嬰兒策略，“就是在盡可能少的生理干擾下，采用輕微刺激的促排卵方法，在母體自然周期中種下這顆生命的種子?！卑凑账岢龅摹耙岳鋬雠咛ヒ浦矠楹诵牡腎VF策略”，上海九院移植成功率一直維持在百分之五十附近，幾乎沒有卵巢過度刺激。

匡延平

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院輔助生殖科主任。醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師。上海市生殖醫(yī)學(xué)會副主任委員，上海市中西醫(yī)結(jié)合生殖醫(yī)學(xué)會副主任委員。擅長男女不孕癥的治療，特別是采用試管嬰兒技術(shù)治療不孕癥，婦科內(nèi)分泌。

在醫(yī)療網(wǎng)站注冊僅僅2個月，匡延平的個人主頁就擁有了45萬次的訪問量。長年奔波、屢敗屢戰(zhàn)的不孕癥患者，紛紛在這里留言，或是咨詢“試管嬰兒”，或是感謝匡延平圓了他們生孩子的夢。

能擁有這一大批擁躉，是因為匡延平創(chuàng)立的上海九院輔助生殖科能保證高達(dá)50%左右的試管嬰兒妊娠率，幾乎沒有卵巢過度刺激。

2006年，匡延平在國內(nèi)第一個開展自然周期、微刺激試管嬰兒技術(shù)，先后發(fā)明來曲唑輕微刺激技術(shù)、HMG后置克羅米芬促排卵、2000單位HCG誘發(fā)排卵、以雌激素下降預(yù)測自然周期排卵時間、緊急取卵技術(shù)、黃體期促排卵等。

2006年底，他又第一個放棄慢速冷凍技術(shù)，轉(zhuǎn)而使用玻璃化胚胎冷凍。按他的“以冷凍胚胎移植為核心的IVF策略”，試管嬰兒方案似乎變“簡單”了，九院70%的冷凍胚胎移植在有排卵周期完成，胎兒在生理激素環(huán)境下孕育、成長，避免了超生理激素環(huán)境的不利影響。

師法自然——匡延平這樣概括自己推崇的試管嬰兒策略，“就是在盡可能少的生理干擾下，采用輕微刺激的促排卵方法，在母體自然周期中種下這顆生命的種子?！?/p>

一年出生兩千嬰兒

上海市第九人民醫(yī)院輔助生殖科，沒有專家門診，也不限號，等候區(qū)的每一張椅子上都被貼心地放上坐墊。一名患者將做試管嬰兒的全程費用發(fā)在網(wǎng)帖上，總計只有2.3萬元。促排卵的費用不到同行的十分之一，是全行業(yè)最低的。

“從周一到周五，我每天都有門診，每天從早忙到晚，門診100多人，每個患者可能只有幾分鐘的時間，我會從B超檢查和問診中迅速作出初步的判斷，設(shè)計治療策略?！毕挛?點半，在九院生殖中心一間布置簡單的辦公室里，匡延平說。這時的他剛結(jié)束當(dāng)天120多個門診，微笑中透著一絲疲憊。

九院生殖中心“麻雀雖小，五臟俱全”，在擁擠的檔案室里，存放著2006年至今的患者病例檔案。2012年，這里接待了12萬人次，比2011年增長了61%。一年間出生了2000-3000個試管寶寶?？镅悠酱蜷_一張2012年11月份的統(tǒng)計表格，他一人就做了319例取卵、冷凍移植212例，懷孕率49.53%，全中心的懷孕率始終保持在50%上下?！澳壳皞鹘y(tǒng)的試管嬰兒妊娠率在30%～40%，而來我這里的都是各地的疑難雜癥，這個比例已經(jīng)相當(dāng)不容易了?！笨镅悠秸f。

在一個玻璃門后，就是誕生試管嬰兒的實驗室，這里有幾十臺胚胎培養(yǎng)箱，常年保持37攝氏度的溫度，并保持二氧化碳5%、氧氣5%、氮氣90%的大氣結(jié)構(gòu)。

匡延平解釋說，試管嬰兒的步驟很復(fù)雜，先要通過促排卵方案，獲得一兩個健康的卵子，然后在實驗室里，胚胎專家將處理過的精子與卵子結(jié)合，如果丈夫是少弱精癥，胚胎專家在高倍的顯微鏡下，運用顯微注射技術(shù)，將精子注射到卵子中，幫助精子與卵子結(jié)合成受精卵，再將受精卵放入胚胎培養(yǎng)箱里進行培養(yǎng)。

經(jīng)過兩天的培養(yǎng)，胚胎就會被送入零下197攝氏度的液氮罐里，進行“玻璃化”冷凍，也就是快速冷凍。實驗室的液氮罐里就存放著上萬個玻璃化冷凍的胚胎。這些胚胎經(jīng)過2個月的冷凍，等患者月經(jīng)周期恢復(fù)自然排卵時就被取出來，移植進入患者的子宮，新的生命就這樣誕生了。

“實驗室的這些設(shè)備正常運轉(zhuǎn)是試管嬰兒技術(shù)的關(guān)鍵，為了保證實驗室安全，報警裝置與實驗室工作人員的手機相聯(lián)系，一旦出現(xiàn)停電等故障，可以通過手機調(diào)節(jié)實驗室設(shè)備。”匡延平指著實驗室門口的警報燈說。

改革傳統(tǒng)排卵法

“試管嬰兒（IVF）的歷史始終以促排卵為主線，從自然周期到促排卵，妊娠率由5%提高到10%~15%，但始終面臨提早排卵和過早黃素化的困惑，阻礙了試管嬰兒妊娠率的提高。”匡延平說。

正常婦女每月排卵一次，如果通過打針吃藥來促排卵，可能導(dǎo)致提前排卵，使得抓取卵子的時機很難把握。為了解決這個問題，1980年代中期國際上出現(xiàn)了一種方法，開始使用GnRHa藥物抑制腦垂體使其對雌激素不敏感（即降調(diào)節(jié)），防止過早排卵，新鮮胚胎移植的妊娠率提高至30%~40%。目前全球廣泛使用的各類長短方案都屬于這種超排卵技術(shù)。

但是，這種方法存在一個致命缺陷——可能導(dǎo)致嚴(yán)重的卵巢過度刺激綜合征（OHSS），降調(diào)節(jié)后的超排卵周期重度OHSS達(dá)1%~4%。

“中國2011年就有20萬人次進行試管嬰兒的取卵手術(shù)，按照這個比例將有2000多人并發(fā)重度卵巢過度刺激綜合征。令人遺憾的是，在國內(nèi)每天都有大量的婦女因OHSS而住院、抽胸腹水，苦不堪言。國內(nèi)已發(fā)生多起因OHSS而死亡、腦栓塞、外周血管栓塞、嚴(yán)重腎功能衰竭的案例?！?/p>

超排卵應(yīng)用還免不了長期反復(fù)地藥物注射，“一個典型的長方案，前期促排卵注射藥物一個月，還不包括移植后的保胎藥2個月，藥費在一萬左右，有時一天要注射幾種藥。如果發(fā)生晚期卵巢過度刺激綜合征，病程持久難愈，治療費用高昂?！?/p>

傳統(tǒng)的降調(diào)節(jié)還有很多弊端，如卵巢過度抑制發(fā)生卵巢反應(yīng)不良，不適合卵巢功能低下的患者；黃體支持復(fù)雜、時間長；胚胎移植于【泰國供卵試管成功率】超生理的激素環(huán)境中不符合生理，可能對后代造成遠(yuǎn)期不良影響等。

針對傳統(tǒng)超排卵的各種弊端，早在1996年，試管嬰兒之父羅伯特·愛德華茲就提出輕微刺激方法，世界上第一例試管嬰兒就是自然排卵周期下得到的。近20年來羅伯特·愛德華茲的輕微刺激思想在西方?jīng)]有實現(xiàn)，因為一直沒有找到合適的卵巢刺激技術(shù)作為載體。

世界上最早將“自然周期、輕微刺激”成功應(yīng)用于臨床的是日本醫(yī)生加藤修，他用俗稱“多仔丸”的促排卵藥物——克羅米芬來控制提早排卵。

借鑒他山之玉，2006年起匡延平開始了自己的探索。他先學(xué)習(xí)加藤的克羅米芬微刺激方法，但實踐發(fā)現(xiàn)這種促排卵技術(shù)很難掌握。

2007年，匡延平發(fā)現(xiàn)另一種口服促排卵藥——來曲唑可以用于試管嬰兒的輕微刺激。來曲唑能抑制雌激素生成，推遲排卵的發(fā)生，但和克羅米芬不同，使用來曲唑刺激周期的子宮內(nèi)膜很好，取得的卵子可以做新鮮胚胎移植，將來曲唑用于試管嬰兒的輕微刺激是匡延平在全球范圍內(nèi)的首創(chuàng)。

雌激素預(yù)測排卵期

即便使用輕微刺激，醫(yī)生也必須對排卵時間拿捏準(zhǔn)確，2009年，匡延平發(fā)現(xiàn)了自然周期排卵規(guī)律，通過雌激素水平下降來精確預(yù)測排卵時間。

說話間，一個患者抽血的雌激素水平報告出來了，匡延平接過報告，這是一個39歲的嚴(yán)重子宮內(nèi)膜異位癥患者，同時還有肌腺癥，卵巢功能很差。此時患者的雌激素水平已經(jīng)下降，他決定迅速取卵。

匡延平解釋說，正常婦女至排卵前一天左右，血中雌激素濃度達(dá)到頂峰，在其正反饋作用下，下丘腦GnRH分泌增加，刺激LH與FSH的分泌，尤其以LH（促黃體生成素）分泌增加最為明顯，形成LH峰。一般都認(rèn)為，當(dāng)LH峰出現(xiàn)24-36個小時后就會排卵。但是，這段時間里究竟哪個是排卵點仍然難以預(yù)測。而且，有些婦女的LH峰并不典型，這些都為預(yù)測排卵增加難度。

在與病人的接觸中，匡延平發(fā)現(xiàn)了一個規(guī)律【供卵試管嬰兒費用】，當(dāng)LH峰出現(xiàn)后，首先出現(xiàn)雌激素的合成減少，然后是孕激素的上升，因此雌激素水平的改變對于排卵最敏感，一旦下降就意味著將要排卵。他由此標(biāo)準(zhǔn)來預(yù)測排卵，取得了不錯的效果。

黃體期促排卵

另一個病例的偶然發(fā)現(xiàn)，讓匡延平發(fā)明了另一種安全簡單的促排卵方案，他把這項革新稱為“黃體期促排卵”。

婦女的月經(jīng)周期分為卵泡期和黃體期。正常來說，黃體期是不長卵泡的，此時雌激素、孕激素水平升高，促性腺激素水平降低，卵泡里的小卵泡對于促排卵藥物并不敏感。

“由于卵泡生長時間是在卵泡期，所以歷史上一直是從卵泡早期開始促排卵。但是，這種方式存在兩個弊端。一個是過早排卵，為了抑制LH峰的過早出現(xiàn)，試管嬰兒的超排卵技術(shù)變得復(fù)雜而昂貴，要注射大量藥物。另一個就是過度刺激。而黃體期促排卵則不會出現(xiàn)這兩個問題。”匡延平說。

2009年，一個疑難病例讓匡延平找到了這條新思路。一名41歲的卵巢隱性衰竭女性，做過兩次試管嬰兒均失敗，在第三次促排卵中，匡延平發(fā)現(xiàn)她的孕酮達(dá)到19ng/ml，相當(dāng)于黃體中期的孕酮水平，看到卵巢中有卵泡生長，就繼續(xù)使用促排卵藥物，卵泡順利長大，奇跡般地得到7個珍貴的卵子。后來患者足月產(chǎn)下2個健康嬰兒。

這個發(fā)現(xiàn)激發(fā)了匡延平對黃體期促排卵的興趣，或許能為高齡、獲卵困難的病人開辟一條出路，但黃體期的卵泡對促排卵藥物并不敏感，最初的嘗試并不順利。

這些年來，匡延平一直沒有放棄嘗試和思考。2012年年初，他注意到一名患者在卵泡期促排卵時使用過來曲唑，這種促排卵藥或許就是“鑰匙”。隨后，匡延平又對一名卵泡期促排卵失敗的高齡婦女采用來曲唑聯(lián)合HMG進行黃體期促排，喜獲6枚優(yōu)質(zhì)胚胎。接連的成功讓他豁然開朗，把黃體期促排卵變成了一種常規(guī)方法，取得了很好的效果。

匡延平在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)，黃體期超排卵不會出現(xiàn)自發(fā)的LH峰，不需要使用防止提早排卵的【供卵試管費用大概是多少錢】藥物，胚胎質(zhì)量好，病人看診的次數(shù)也大大減少。更讓他驚訝的是，黃體期超排卵不會出現(xiàn)OHSS，即使獲卵超過20個，也沒有腹脹癥狀出現(xiàn)。

玻璃化冷凍胚胎

成功取得卵子，胚胎將被送入液氮罐冷藏。與國內(nèi)很多醫(yī)院采用的慢速冷凍不同，匡延平倡導(dǎo)玻璃化快速冷凍。

玻璃化冷凍技術(shù)最早誕生于上世紀(jì)70年代，冷凍過程不超過3分鐘，而且不需要昂貴的程序化冷凍儀。這套技術(shù)使得細(xì)胞本身及冷凍溶液在冷凍時，呈現(xiàn)黏稠而不產(chǎn)生結(jié)晶的玻璃化狀態(tài)，以減少細(xì)胞內(nèi)結(jié)冰造成胚胎損傷。

2000年，人胚胎玻璃化冷凍技術(shù)在日本獲得成功，時隔六年后，匡延平在國內(nèi)第一個放棄慢速冷凍技術(shù)，全面開展玻璃化胚胎冷凍。

“慢速冷凍一般要3個小時，而玻璃化快速冷凍直接把處理好的胚胎放入液氮罐里，以每分鐘降溫2萬多攝氏度的速度，瞬間從室溫降到零下196℃，細(xì)胞被凍成玻璃態(tài)。”匡延平說，“玻璃化冷凍胚胎技術(shù)，是促進胚胎移植技術(shù)策略轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵技術(shù)之一，日本、美國已經(jīng)全面普及玻璃化冷凍技術(shù)，但國內(nèi)少數(shù)同行的思維方式卻沒有跟著變化，仍然在采用傳統(tǒng)的慢速冷凍技術(shù)。”

現(xiàn)在，九院玻璃化冷凍的胚胎解凍成活率超過99%，囊胚解凍的成活率接近100%。九院輔助生殖科研制的胚胎玻璃化冷凍試劑和操作方法還被試管嬰兒試劑專業(yè)生產(chǎn)廠家相中，生產(chǎn)并向全球銷售，這是中國大陸學(xué)者研制的唯一一個試管嬰兒試劑。

從胚胎冷凍、移植，到移植后簡化黃體支持方法，匡延平多有創(chuàng)新，九院采用的胚胎-內(nèi)膜精確同步技術(shù)，大幅提高胚胎移植成功率。“在很多醫(yī)院，即使是婦女的排卵很正常，均一律采取激素替代的方法準(zhǔn)備內(nèi)膜。由于激素替代費用高、不符合生理，在九院，激素替代只用于無法在有排卵周期做冷凍移植的病人?！笨镅悠秸f，“我們盡可能在有排卵周期做冷凍移植，即使是排卵異常的婦女我們也會通過促排卵的方式誘發(fā)排卵?！?/p>

2011年，匡延平制定了“以冷凍胚胎移植為核心的IVF策略”，用他的話說，促排卵方案變得很簡單，只需要拿到好的胚胎，移植時【北京寶島婦產(chǎn)醫(yī)院能供卵嗎】只要關(guān)心內(nèi)膜好不好，中間要有一個很好的玻璃化冷凍技術(shù)，移植后的黃體支持“保胎藥”也比較簡單，并發(fā)癥、過度刺激都比較低。

2011年3月，匡延平全面停止刺激周期的新鮮胚胎移植，OHSS幾乎在九院絕跡，宮外孕發(fā)生率由6%降到2%。

匡延平說，“實踐證明，以冷凍胚胎移植為核心的試管嬰兒策略是這一領(lǐng)域的重大改變，而玻璃化冷凍和簡單的促排卵技術(shù)正是這種新思想的兩大基石。”

醫(yī)者的身體

每天一碗黑木耳

在患者眼里，匡延平是個“不太溫柔”的好醫(yī)生。而在網(wǎng)絡(luò)上，他是個不吝言辭的“性情中人”，不僅有問必答，還常常長篇大論。

匡延平每周門診五天，每天看一百多個病號。晚上回到家，他還要在網(wǎng)絡(luò)上回復(fù)患者留言和疑問。

他常常拿著iPad，利用一切機會解答患者疑問。他還是個微信控，他的公共微信有幾千多個粉絲，每天一有空就群發(fā)一些科普知識，還會發(fā)布一些善意提醒。比如門診椅子上的坐墊被人拿走時，他就發(fā)了一張座椅空空的照片，以后再也沒有人拿坐墊了。

“人生對我來講是很幸運的一件事，我的工作就是我感興趣的?！笨镅悠矫Σ⒖鞓分?/p>

大學(xué)畢業(yè)后匡延平做了一年外科，考研時選擇了冷門的婦產(chǎn)科。1993年博士畢業(yè)后在第一人民醫(yī)院工作，1995年領(lǐng)導(dǎo)找到他，讓他研究試管嬰兒。那時沒有任何人來教，他自己看書查資料，自己動手做動物試驗。

患者們都知道，匡醫(yī)生的身體并不好。十年前，他曾與肝癌抗?fàn)?，并最終戰(zhàn)勝了病魔。現(xiàn)在的他，身體清瘦、精力充沛。

從2010年開始，匡延平每天早晨都要吃一碗水煮黑木耳，半年下來減掉了11公斤，從71公斤減到60公斤。“每天把木耳用開水泡好，煮6個小時，然后根據(jù)自己口味加入調(diào)料，木耳煮熟后膨脹成水凝膠，吸附能力很強，能在腸道內(nèi)吸附油脂，具有降血脂的作用。這樣減肥兩年多，中晚餐不受限制，效果非常好?！?/p>

提問

如何判斷不孕不育？

身體周刊：不孕癥患者越來越多，原因有哪些？

匡延平：不孕癥發(fā)生率最高的是輸卵管因素的不孕，主要原因是感染，生殖道感染、盆腔炎，有的婦女有輸卵管積水。另外，排卵障礙、子宮內(nèi)膜異位癥都會導(dǎo)致不孕癥。子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病率越來越高，異位內(nèi)膜會轉(zhuǎn)移到卵巢、盆腔器官、腹膜，甚至肺里，即使手術(shù)切除后也會復(fù)發(fā)，被稱為“不死的癌癥”，50%會破壞卵巢功能。還有不明原因的不孕，反復(fù)人工授精失敗、有的卵子不能成熟、卵子畸形、精卵不能結(jié)合等。

在這里提醒患者，生殖道感染中，性傳播疾病增加為不孕癥的主要原因，生殖道感染還會導(dǎo)致男性的弱精癥、輸精管堵塞、無精癥。另外，人工流產(chǎn)也是引起女性輸卵管堵塞、內(nèi)膜損傷的重要因素。有的婦產(chǎn)科醫(yī)生在人工流產(chǎn)時刮得太干凈，損傷了內(nèi)膜。還有不正確的避孕方式，比如未生育婦女上環(huán)也容易導(dǎo)致生殖道感染、輸卵管堵塞。有的人工流產(chǎn)后馬上上環(huán)，子宮還沒修復(fù)好，更易引發(fā)感染。

大家要有正確的生育知識。尤其是職業(yè)女性，生育越來越晚。上海女性人均期望壽命是82歲，但是絕經(jīng)年齡仍然是50-52歲，證明生育年齡并沒有推遲。最佳的生育年齡是30歲左右，35歲以后生育概率下降，40歲以后一年不如一年，內(nèi)膜異位癥、感染的概率增加，卵子迅速衰老。女性的卵子每天都在減少，是不可再生資源，因此不要錯過自己寶貴的生育時間。

如何保護卵巢功能呢？首先女性應(yīng)提高自己的健康意識，注意個人衛(wèi)生、避免感染；女性抽煙、大量喝咖啡會降低卵巢功能，應(yīng)盡量避免。要避免過度治療，尤其是卵巢囊腫手術(shù)、子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù)要特別慎重，手術(shù)中的電凝止血，對卵巢里的卵泡損傷很大，卵巢最好用縫合止血。目前，生殖內(nèi)分泌仍然沒有納入婦產(chǎn)科住院醫(yī)師的培訓(xùn)制度中，很多婦科醫(yī)生在手術(shù)中缺乏保護卵巢功能的意識。

身體周刊：如何預(yù)測病人自然懷孕的可能性？不孕癥要做哪些檢查？

匡延平：主要包括幾個方面：比如，不孕癥的年限：不孕的時間越長，自然懷孕的可能性越小。結(jié)婚第一年，不采取避孕措施，性生活頻率正常，85%的人能懷孕，第二年加班加點，再苦干12個月，有5%的人懷孕，你可以算算每個月的懷孕率是多少。

檢查結(jié)果：如精液檢查，精液參數(shù)越低，自然懷孕的概率越低。輸卵管損害越嚴(yán)重、盆腔粘連越嚴(yán)重，自然懷孕的概率越低。

卵巢儲備功能：卵巢功能越差，自然懷孕的概率就越低，女性的年齡越大，自然懷孕的概率越低。對于超過38歲的婦女，不孕癥專業(yè)醫(yī)生往往會選擇積極的治療方法，如試管嬰兒。

治療經(jīng)過：在大多數(shù)情況下，預(yù)測自然懷孕是很困難的，所以要采取漸進性的治療，先用簡單的方式治療，無效的話再用復(fù)雜、費用高的方式。以單純的排卵障礙為例，先促排卵治療，如果排卵六個周期不懷孕，就不應(yīng)再單純促排卵，可以促排卵加夫妻間的人工授精，如果人工授精三個周期不懷孕，就得考慮做試管嬰兒。

不孕癥要做系統(tǒng)的檢查，男方查精液，如果精液正常，女方監(jiān)測排卵，看排卵和子宮內(nèi)膜是否正常，超聲檢查有無輸卵管積水、子宮有無畸形、內(nèi)膜厚度是否正常、有無內(nèi)膜息肉、卵巢有無異位囊腫等，如果這些都正常，再做輸卵管通暢性檢查。

有些人以前有懷孕史，就認(rèn)為丈夫精液沒有問題，這是不對的。由于現(xiàn)在生殖道感染發(fā)生率高，男性生殖道感染會導(dǎo)致梗阻性無精癥或者少弱精癥。實踐證明，幾種不孕癥因素同時存在非常常見。

若是多種不孕癥合并存在，自然懷孕的概率就自然更低。比如，排卵障礙同時合并少弱精癥或者輸卵管病變，自然懷孕的可能性比單純的排卵障礙懷孕率更低。

另外，闌尾炎、盆腔炎、睪丸附睪炎、生殖道結(jié)核、人工流產(chǎn)史、子宮內(nèi)膜異位癥等病史對于查找不孕癥的原因也很重要。