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　　臨床上將移植次數(shù)大于等于三次,或者移植優(yōu)質胚胎數(shù)大于等于4枚仍然沒有妊娠者，就稱為反復種植失敗，雖然目前輔助生殖技術的發(fā)展使不孕患者的臨床妊娠率已經得到極大提高，但是仍然有部分患者多次移植而沒有妊娠，這是我們生殖醫(yī)學領域普遍存在的難題。

　　隨著現(xiàn)在一個周期移植1-2個胚胎的發(fā)展趨勢，反復胚胎種植失敗(recurrent implantation failure，RIF)定義為經過2~6個體外受精——胚胎移植周期，移植10個以上優(yōu)質胚胎仍未妊娠。反復胚胎種植失敗病因復雜，包括胚胎因素、子宮因素以及免疫因素等，均可影響胚胎種植潛能、內膜容受性以及兩者發(fā)育的同步性導致種植失敗。

　　RIF病因復雜導致診療困難，因此需要醫(yī)生綜合分析病史、多方尋找病因，并針對病因制定有效的治療方法，來幫助患者妊娠。

　　導致反復種植失敗的原因有哪些?

　　一、胚胎因素

　　盡管患者移植的是優(yōu)質胚胎，但胚胎的形態(tài)學評分不足以完全反映胚胎的發(fā)育和種植潛能;胚胎非整倍體狀態(tài)是種植失敗的重要原因，相關影響因素有母親年齡、卵子/精子因素、父母染色體異常等。

　　1. 高齡：高齡可引起卵子和胚胎非整倍率升高、線粒體DNA損傷增加、胚胎-內膜非同步性比例增高，從而導致胚胎著床率、妊娠率下降。研究表明，根據(jù)囊胚活檢結果，26~37歲患者的胚胎非整倍率最低(2%~6%)，42歲時達到33%，44歲時則高達53%。Shapiro等研究發(fā)現(xiàn)，<35歲患者中有50%的移植周期存在胚胎-內膜非同步性，>35歲的患者非同步性比例增加至68.1%。

　　2. 卵子因素：除年齡因素外，還應考慮顆粒細胞在種植過程中的重要作用。研究表明，顆粒細胞可能與卵子質量、胚胎發(fā)育潛能和妊娠結局相關。

　　3. 精子因素：常規(guī)精液檢查并不能完全反映精子的質量。除此之外，精子DNA碎片指數(shù)(DNA fragmentation index，DFI)反映精子DNA的損傷程度，但精子DNA碎片與妊娠結局的相關性，目前仍存在爭議。2008年一項薈萃分析結果顯示，精子DNA損傷程度對IVF后的妊娠率有顯著影響，且可能增加流產的風險。然而，近期多個研究結果顯示，精子DNA碎片與囊胚形態(tài)、異常率無明顯相關性，與IVF/ICSI后的妊娠結局也無明顯相關性。除此之外，有研究檢測對比了35名RIF、復發(fā)性流產女性的伴侶和正常生育男性中的精子DNA碎片，結果顯示精子DNA碎片指數(shù)在這3組男性中未見明顯差異。

　　4. 父母染色體異常：染色體異常，包括易位(包含一些小片段的易位)、倒位、缺失以及嵌合體，在RIF患者中的比例明顯增加，其中平衡易位最為顯著。染色體平衡易位攜帶者容易產生染色體異常的配子，進而導致流產或者其他妊娠失敗的發(fā)生。

　　5. 其他：除以上因素外，超促排卵過程中藥物劑量、胚胎培養(yǎng)液、培養(yǎng)狀態(tài)以及是否污染等因素均可能影響胚胎質量及其遺傳學狀態(tài)。

　　二、子宮因素

　　子宮因素主要包括先天性子宮結構異常(縱隔子宮、雙角子宮)、獲得性宮內疾病(黏膜下子宮肌瘤、肌壁間肌瘤、子宮內膜息肉、宮腔粘連和子宮腺肌病)、內膜薄和慢性子宮內膜炎等。

　　1.先天性子宮結構異常：縱隔子宮是最常見的子宮結構異常，由于宮腔結構的改變影響子宮血液供應進而導致不良妊娠事件的發(fā)生。研究表明，不論縱隔大小，子宮縱隔切除術可以明顯改善IVF/ICSI妊娠結局。與縱隔子宮不同，雙角子宮患者大多可以自然受孕，但晚期流產和早產風險增加。

　　2.獲得性宮內疾?。簩m內疾病不僅能影響子宮局部解剖結構，還可以造成子宮內膜各種細胞因子(如Hox基因家族、LIF以及β3 整合素等)、激素受體(如孕激素受體)等異常表達，以及表觀遺傳學的改變(如甲基化、乙?；?，進而通過各種免疫、內分泌及代謝機制導致內膜容受性降低、干擾胚胎著床過程。

　　目前多項研究及薈萃分析均證明黏膜下和肌壁間肌瘤可以顯著降低胚胎種植率、臨床妊娠率和活產率，黏膜下肌瘤切除術可以顯著改善IVF/ICSI后的妊娠結局，但肌壁間肌瘤是否需要手術切除目前仍有爭議。子宮內膜息肉可能影響胚胎的著床過程，有學者認為宮腔鏡下切除息肉可以明顯提高臨床妊娠率。但近期有文獻表明，手術治療僅對人工授精患者有效，對IVF/ICSI患者效果并不顯著。子宮腺肌病盡管可能干擾胚胎著床，但因沒有明確的界限包囊，手術難度高、對子宮本身的損傷大。另外，宮腔粘連可能阻礙胚胎與內膜上皮層的黏附過程，進而干擾胚胎著床。研究表明，在RIF患者中，宮腔粘連的發(fā)生率達到8.5%，去除宮腔粘連后妊娠結局明顯改善。

　　3.子宮內膜薄：先天性因素(如Turner綜合征、T形子宮)、盆腔放化療、既往宮腔操作或手術史以及宮腔感染均有可能造成子宮內膜薄。內膜薄(<8 mm)表現(xiàn)為子宮動脈血流阻力高、上皮細胞生長差、血管上皮生長因子表達水平下降以及血管發(fā)育差等。既往研究表明，內膜厚度小于7～8 mm時，臨床妊娠率和活產率逐漸下降，而內膜厚度從9 mm至16 mm，臨床妊娠率逐漸升高(53%至77%)。

　　4.慢性子宮內膜炎：慢性子宮內膜炎是子宮內膜發(fā)生持續(xù)性炎癥反應，可以通過組織學檢查、宮腔鏡檢查、細菌培養(yǎng)及新興的分子微生物學方法進行診斷。慢性子宮內膜炎因宮腔菌群異常導致內膜免疫環(huán)境紊亂，進而影響內膜的容受性，被認為與不孕、RIF和復發(fā)性流產相關，通過抗生素治療后妊娠率顯著提高。

　　三、輸卵管積水

　　輸卵管積水能顯著影響IVF后的妊娠結局，作用機制包括胚胎毒性、內膜容受性的損害以及對胚胎的沖擊作用等。一項前瞻性、多中心RCT結果顯示，未經治療的輸卵管積水患者IVF后臨床妊娠率和活產率分別為23.9%和16.3%，而輸卵管切除術后明顯升高(36.6%和28.6%)。

　　四、免疫因素

　　胚胎著床過程中子宮內膜需要調控滋養(yǎng)層細胞的侵襲并且抑制母體局部的免疫反應，相關免疫因素及分子機制非常復雜，主要包括外周血和子宮自然殺傷細胞、Th1/Th2平衡、自身免疫型抗體和抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)等。免疫因素對復發(fā)性流產的影響及相關診療方法比較明確，但對RIF的診療價值目前仍存在爭議。

　　五、其他

　　除上述原因之外，非病理原因的胚胎-內膜非同步性、過高的體重指數(shù)(>25 kg/m2)、女方或男方吸煙史以及精神壓力過大均可能影響胚胎種植的成功率。

　　改善子宮內膜容受性是關鍵

　　子宮內膜不是任何時候都接受胚胎的，它有一個短暫的“種植窗口”，也就是在黃體中期。只有在這段時間內，子宮內膜才向胚胎伸出橄欖枝。胚胎質量與子宮內膜容受性是胚胎著床兩個最重要的因素。

　　中醫(yī)藥促進胚胎著床

　　中醫(yī)改善子宮內膜容受性的優(yōu)勢較為突顯。種植窗屬于中醫(yī)的經前中期。中醫(yī)認為，此期腎精充實，腎陽旺盛，氣血充沛，以備種子育胎。

　　中醫(yī)是審因論治，精血不足需補腎填精養(yǎng)血;氣血不足當補氣血;陽氣不足則溫陽益氣;瘀血阻滯需活血化瘀;肝郁氣滯應疏肝理氣，佐以活血。往往能取得較好的療效。

　　美中宜和醫(yī)療為了讓更多試管嬰兒小伙伴，從中醫(yī)藥中獲益，特在北京開設中醫(yī)門診。

　　【專家推薦】

張淑娥 主任醫(yī)師

原北大第一醫(yī)院中醫(yī)科主任

　　畢業(yè)于北京醫(yī)學院，在北大第一醫(yī)院中醫(yī)科從事中醫(yī)臨床工作40余年，曾任北大第一醫(yī)院中醫(yī)科主任。

　　在中醫(yī)婦科、不孕癥、閉經、功能性子宮出血、婦科炎癥、痛經等方面，造詣頗高。同時，對慢性胃炎、萎縮性胃炎、潰瘍性結腸炎等，有獨到見解。

　　導致反復種植失敗的原因有哪些?胚胎反復著床失敗的原因及治療方案因人而異，需要具有專業(yè)知識的臨床醫(yī)生協(xié)同患者共同探索，進一步綜合分析病因，個體化制定治療方案及長期隨訪，提高種植率，改善妊娠結局。