不良妊娠結(jié)局包括自然流產(chǎn)、早產(chǎn)(孕<37周)、死胎、異位妊娠、葡萄胎、出生缺陷、低出生體質(zhì)量等，占妊娠的5％～20％。從不同地區(qū)、不同階層及不同年齡統(tǒng)計(jì)，自然流產(chǎn)的發(fā)生率約為15%～40%；2次或2次以上的流產(chǎn)患者約占生育期婦女的5%；而3次或3次以上者（3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失稱(chēng)習(xí)慣性流產(chǎn)）約占1%～2%。與此同時(shí)，我國(guó)出生缺陷兒每年高達(dá)80～120萬(wàn)，占每年出生人口總數(shù)的4%～6%。

不良妊娠結(jié)局已成為影響兒童健康和出生人口素質(zhì)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，也是造成兒童殘疾和兒童死亡的主要原因，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，影響出生人口素質(zhì)和家庭和諧幸福。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，不良妊娠結(jié)局的相關(guān)因素很多，如母體因素、胚胎和環(huán)境因素等，這些危險(xiǎn)因素影響著孕婦的健康，對(duì)子宮內(nèi)環(huán)境形成了不良刺激，導(dǎo)致胎盤(pán)基因表達(dá)水平改變，胎盤(pán)功能障礙，從而影響胎兒宮內(nèi)正常生長(zhǎng)，有些甚至與嬰兒成人后代謝性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加呈正相關(guān)。

大量的流行病學(xué)和臨床研究證實(shí)葉酸代謝過(guò)程中任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙，均可導(dǎo)致與葉酸代謝密切相關(guān)疾病和流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，其中5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因突變是導(dǎo)致葉酸代謝障礙的重要因素之一。同時(shí)，也是導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的重要因素。

自然流產(chǎn)與MTHFR基因突變

MTHFR等位基因基因677C/T突變可能通過(guò)高Hcy血癥引起胚胎丟失。MTHFR基因位點(diǎn)的突變可直接導(dǎo)致MTHFR活性下降，進(jìn)而引發(fā)機(jī)體內(nèi)同型半胱氨酸(Hcy)轉(zhuǎn)化成甲硫氨酸減少，最終血Hcy水平升高。

高Hcy血癥可產(chǎn)生大量的過(guò)氧化物和氧自由基，進(jìn)而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的合成和釋放導(dǎo)致血管功能異常和內(nèi)皮細(xì)胞受損。高同型半胱氨酸水平還可破壞機(jī)體凝血與纖溶之間的平衡，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)，加速了動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈血栓的形成。如果胎盤(pán)動(dòng)脈出現(xiàn)栓塞，則可引發(fā)胚胎供血不足、絨毛壞死，進(jìn)而引起自然流產(chǎn)的發(fā)生。研究顯示，在孕8～9周，同型半胱氨酸>10umol/l，胎死宮內(nèi)的危險(xiǎn)性增加2倍；當(dāng)同型半胱氨酸>15umol/l，自然流產(chǎn)的發(fā)生率增加7倍。

另外，MTHFR等位基因基因677C/T突變可能通過(guò)影響DNA甲基化引起胚胎丟失。MTHFR等位基因基因677C/T突變導(dǎo)致MTHFR活性下降，使5-甲基四氫葉酸生成減少，嘌呤、嘧啶、核酸代謝障礙，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育所必須DNA和蛋白質(zhì)合成減少，并導(dǎo)致DNA和蛋白質(zhì)的甲基化異常引起自然流產(chǎn)。研究發(fā)現(xiàn)：基因型為T(mén)T和CT的女性其發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較基因型為CC者分別高267%和62%；T等位基因攜帶者發(fā)生復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較C等位基因攜帶者高89%。母親MTHFR突變雜合子和純合子發(fā)生反復(fù)早期流產(chǎn)的危險(xiǎn)性比未突變純合子分別增加8.75倍和9.33倍。

先心病與MTHFR基因突變

研究發(fā)現(xiàn)先心?。ㄏ忍煨詣?dòng)脈導(dǎo)管未閉、房間隔缺損）的發(fā)生與MTHFR677T等位基因突變密切相關(guān)。MTHFR677T等位基因突變導(dǎo)致葉酸代謝障礙，進(jìn)而引起甲基化不足和Hcy升高，高Hcy通過(guò)激發(fā)某些信號(hào)，誘導(dǎo)和改變細(xì)胞凋亡發(fā)生，從而誘導(dǎo)心臟畸形的發(fā)生。例如，在孕期服用葉酸拮抗劑后，生育先心病后代的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。相反，在孕早期補(bǔ)充足量葉酸和維生素B12后可顯著降低新生兒患先心病的風(fēng)險(xiǎn)。

神經(jīng)管畸形與MTHFR基因突變

MTHFR等位基因突變是導(dǎo)致神經(jīng)管畸形的重要因素之一。研究發(fā)現(xiàn)母體677TT純合子突變生育神經(jīng)管畸形患兒風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。胎兒677TT純合突變?cè)黾影l(fā)生神經(jīng)管畸形風(fēng)險(xiǎn)1.6倍。如胎兒和母親均為MTHFR677T純合子，則發(fā)生神經(jīng)管畸形的風(fēng)險(xiǎn)增高7倍。另外，MTHFR基因1298AC雜合子?jì)雰汉湍赣H發(fā)生神經(jīng)管畸形的機(jī)率分別增加1.98倍和2.11倍，而1298CC純合子母親發(fā)生神經(jīng)管畸形的機(jī)率增加6.23倍。

唇腭裂與MTHFR基因突變

MTHFR等位基因突變還是誘發(fā)唇腭裂的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)有唇腭裂生育史的人群C66T的純合突變是正常人的3倍。MTHFR677TT基因型孕前未服用葉酸、低葉酸飲食或二者兼具的母親出生唇腭裂兒的風(fēng)險(xiǎn)分別升高5.9倍、2.8倍和10.1倍。MTHFRl298CC基因型母親如未補(bǔ)充葉酸且低葉酸飲食，則出生唇腭裂兒的風(fēng)險(xiǎn)升高6.5倍。MTHFR等位基因突變后，導(dǎo)致葉酸代謝障礙，機(jī)體內(nèi)甲基供給不足，DNA甲基化程度降低，進(jìn)而影響DNA對(duì)細(xì)胞發(fā)育和分化的正常調(diào)控，最終引起胚胎發(fā)育異常。

唐氏綜合癥與MTHFR基因突變

MTHFR等位基因突變還是唐氏綜合癥的重要致病因素，這可能與DNA甲基化不足有關(guān)。MTHFR等位基因突變后5-甲基四氫葉酸合成降低，從而導(dǎo)致甲硫氨酸和S-腺苷甲硫氨酸(SAM)合成不足，使Hcy和S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)堆積，SAM/SAH比值降低，導(dǎo)致DNA轉(zhuǎn)甲基轉(zhuǎn)移酶活性受到抑制，出現(xiàn)DNA低甲基化，使生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂過(guò)程中21號(hào)染色體不分離。

中國(guó)倉(cāng)鼠卵在無(wú)葉酸培養(yǎng)基中培養(yǎng)，染色體畸變率（包括染色體裂痕、染色體斷裂等）高于對(duì)照組10倍。研究發(fā)現(xiàn)在通過(guò)飲食造成葉酸缺乏超過(guò)5周組的小鼠，其DNA斷裂的發(fā)生明顯高于葉酸基礎(chǔ)量組的小鼠。同時(shí)喂食葉酸4倍于基礎(chǔ)量組的小鼠的p53的穩(wěn)定性明顯高于基礎(chǔ)量組和葉酸完全缺乏組。

研究表明，具有677T等位基因的母親比677CC基因型母親生育唐氏綜合征兒的風(fēng)險(xiǎn)升高2.6倍。另有研究表明，母親MTHFR基因677C→T突變者在同時(shí)存在蛋氨酸化合酶(MTRR)基因66A→G突變時(shí)，生育唐氏綜合征兒的風(fēng)險(xiǎn)增加4.08倍。

中國(guó)疾控婦女保健中心指出：

所有育齡婦女都應(yīng)進(jìn)行葉酸利用能力遺傳檢測(cè)，個(gè)性化補(bǔ)充葉酸，以降低新生兒出生缺陷發(fā)生率！

備孕/孕媽咪應(yīng)該通過(guò)葉酸利用能力遺傳檢測(cè)，進(jìn)而有針對(duì)性的調(diào)整葉酸補(bǔ)充劑量，從而個(gè)性化補(bǔ)充葉酸，讓補(bǔ)充葉酸更具有針對(duì)性。